《除菌过滤技术及应用指南》要点解读之除菌过滤验证

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2023-08-12.             环球过滤分离技术网             guolvfenlitech2

《除菌过滤技术及应用指南》要点解读之除菌过滤验证

无菌药生产过程中，尤其对于非终端灭菌产品，主要依靠除菌过滤和无菌生产工艺来达到无菌控制要求。各个监管机构颁布的GMP指南都要求进行药品生产的工艺验证，以证明所使用的过滤器能达到既定的使用要求。小编就《除菌过滤技术及应用指南》之除菌过滤验证做一个简单的要点解读。

关于《除菌过滤技术及应用指南》

目的

为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。

定义

本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。

范围

本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。

关于除菌过滤验证

除菌过滤验证概述

除菌过滤验证包含除菌过滤器本身的性能确认和过滤工艺验证两部分。除菌过滤器性能确认和过滤工艺验证，两者很难互相替代，应独立完成。

滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成；除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检测机构（例如：过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件。

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要点

1. 不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持。

2. 如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，或同一生产商的同一材质（不同的成膜工艺）的过滤器，验证应该分别进行。这是因为有可能成膜工艺不同，添加剂不同，膜的结构可能并不完全相同。

细菌截留试验

细菌截留试验的研究目的是模拟实际生产过滤工艺中的最差条件（解读：过滤温度相对越高，过滤时间越长，批量越大，压差越高越是最差条件），过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。

在进行细菌截留试验测试前，活度实验（生存性实验），确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况，以确定合理的细菌挑战方法。

细菌挑战实验验证策略决策树

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要点

1. 缺陷型假单胞菌是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微生物。（选用缺陷型假单胞菌作为标准挑战微生物原因：a.它是水源性的革兰氏阴性菌，对于药品生产过程中可能的污染菌有广泛的代表性；b.该细菌尺寸非常小，直径大约为0.3~0.4μm，长度0.6~1.0μm；c.不致病且能相对稳定地产生大小和形态可重现的单细胞菌群）

2. 微生物截留试验通常包括三个批次，其中至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜。（解读：三个批次中，其中2个批次为随机选取的商业化的正常规格滤膜，第3个批次即低起泡点滤膜是专门生产的接近起泡点限值的滤膜，其生产工艺与正常规格略有差异，代表滤膜的“最差条件”。）

3. 低泡点要求：接近标准泡点值10%范围内。（例如，假设某过滤器，供应商提供的标准起泡点值为50psi, 低泡点膜的起泡点通常在50-55psi之间。泡点值越低，越能代表最差条件。）

4. 如果在验证中没有使用低起泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤膜/芯起泡点值，必须高于验证试验中实际使用的滤膜的最小起泡点值。

5. 设置一个0.45um平行对照。（解读：0.45μm为了排除实验菌的影响因素，如果0.45μm过滤下游无菌，则此实验菌不符合要求。）

6. 应尽可能将挑战微生物直接接种在药品中进行细菌挑战。

7. 如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的数据和解释。

8. 对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证。（解读：对于细菌挑战实验，影响因素比较复杂，既有产品对膜的影响，也有产品对细菌大小形态的影响。所以通常有高中低相同组分不同浓度的产品，通常建议挑战最高和最低的浓度进行实验。）

可提取物和浸出物试验

可提取物：是指通过使用模拟的或更加苛刻的作用力（例如，溶剂、温度或时间）可能会从接触表面萃取的化学成分。在模拟溶剂和“最差”条件下确定。（解读：模型溶剂的选择、灭菌条件参数、过滤最高温度、接触最长时间等最差条件。）

浸出物：在实际工艺条件下，从任一产品接触材料或组件向工艺流体中迁移的、并可能存在于终产品中的化学物质及元素。浸出物通常是可提取物的子集，也可能是可提取物的反应产物或降解产物。

可提取物和浸出物测试验证策略决策树

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要点

1. 应先获得最差条件下的可提取物数据，将其用于药品的安全性评估。可提取物反映了浸出物的最大可能，无论是否要做浸出物试验，可提取物的测试和评估都非常重要。（解读：可提取物是一定要做的，浸出物可以根据可提取物的测试和评估其风险，如果当风险不可忽略时，浸出物的测试也是不可避免的。）

2. 用于测试的模型溶剂应能够模拟实际的药品处方，同时与过滤器不应有化学兼容性方面的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如pH值、极性或离子强度等。（解读：根据配方中的理化性质(pH，有机溶质/溶剂)和占比选择模型溶剂，通常所选模型溶剂提取能力比实际配方更强。）

3. 使用最长过滤时间、最高过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物水平。（解读：可提取物的检测影响因素比较多，平行对比测试的条件需要保持一致。）

4. 可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。用于试验的过滤器尽量不进行预冲洗。

5. 可提取物和浸出物的检测需要采用定性和定量结合的方法。

6. 在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量，结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。

化学兼容性试验

化学兼容性试验的研究目的：用来评估在特定工艺条件下，待过滤介质对过滤装置的化学影响。

华兼容性验证策略决策树

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要点

1. 化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。（解读：除了滤膜，其外壳骨架、密封圈、支撑导流层均需要考虑。）

2. 应考虑率最差工艺条件（过滤流速、接触时间和温度等）。

3. 化学兼容性试验检测项目一般包括：过滤器接触待过滤介质前后的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化；滤膜拉伸强度的变化；滤膜电镜扫描确认等。

吸附试验

1. 待过滤介质中的某些成分粘附在滤器上的过程，可能影响待过滤介质的组成和浓度。（解读：吸附实验的目的就是考察滤膜或滤芯是否会带走药液中的关键成分，从而影响最终产品的质量。）

2. 过滤器中吸附性的材料包括滤膜、外壳和支撑性材料。流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。（解读：通常情况下，吸附实验通常分两个阶段，第一阶段是在实验室缩小规模下来确认过滤器对介质的吸附程度，第二阶段是在放大或者生产规模下做进一步确认。）

实验室缩小规模下流程图

基于产品完整性试验

1. 应明确过滤器使用后完整性测试的润湿介质。

2. 如果采用的润湿介质为药液，则应进行产品相关完整性标准的验证以支持该标准的确定。

3. 实验室规模下按比例缩小的研究是产品完整性试验的第一部分。第二部分是在实际工艺条件下定期监测产品起泡点或者产品扩散流的趋势，作为验证的一部分。

解读：完整性测试不同法规要求见下表格：

基于产品完整性试验验证策略决策树

再验证

完成过滤工艺的验证之后，还应当定期评估产品性质和工艺条件，以确定是否需要进行再验证。

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要点

至少（但不限于）对以下内容进行评估，以决定是否需要开展再验证：

1. 单位面积的流速高于已验证的流速

2. 过滤压差超过被验证压差

3. 过滤时间超过被验证的时间

4. 过滤面积不变的情况下提高过滤量

5. 过滤温度变化

6. 产品处方改变

7. 过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变

8. 过滤器生产商改变，过滤器生产工艺的变更，或者过滤器的膜材或结构性组成发生改变

参考文献：

[1] 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录

[2] 国家药品监督管理局《除菌过滤技术及应用指南》(2018.10)

[3] PDA Technical Report No.40，Sterilizing Filtration of Gases.

[4] PDA Technical Report No.26 Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids.

[5] USFDA Guidance for Industry，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice，2004.

[6] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products，2008.

[7] https://mp.weixin.qq.com/s/cxjZn0lEQNtk13Jhrt0-HA

[8] 默克工艺解决方案

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